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出品：新浪財經上市公司研究院
作者：天利
7月11日，百濟神州發布公告稱全資間接子公司BeiGene Switzerland GmbH（以下簡稱“百濟神州瑞士”）和諾華于2023年7月10日簽署了《共同終止和釋放協議》，自簽署日起立即生效。終止協議生效后，諾華不再享有在若干國家和地區開發、生產和商業化TIGIT抑制劑歐司珀利單抗的選擇權。
此前，百濟神州瑞士曾于2021年12月19日與諾華簽訂《選擇權、合作和許可協議》，授予諾華一項獨家的、基于時間的選擇權，以使諾華可以通過行使該選擇權獲得在若干國家和地區開發、生產和商業化百濟神州在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（ociperlimab）的獨家許可。
TIGIT抑制劑：曾被視作下一個PD-1
得益于廣譜的療效，廣泛拓展的適應癥以及強大的聯合用藥布局，PD-（L）1抑制劑曾是各創新藥企的兵家必爭之地，更是創新藥研發“內卷”的代名詞。隨著競爭日益趨于白熱化，國內創新藥企業也將視野逐步放大到其他具有潛力的靶點，例如TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等。
其中，TIGIT是NK細胞和T細胞共有的抑制性受體，介導免疫反應的抑制信號，從而直接抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。東吳證券研報顯示，TIGIT和PD-1通路的共同阻斷可優化CD8+T細胞的抗腫瘤反應，PD-1和TIGIT通過不同的機制干擾共刺激受體CD226的激活，因此同時阻斷PD-（L）1和TIGIT通路可在癌癥免疫治療中的發揮最佳效果。
此外，TIGIT+PD-1組合在提高藥效的同時，還有望降低毒副作用，產生“1+1>2”的效果，因此TIGIT被視為“下一個PD-1”的免疫治療靶點。根據市場研究機構的預測，到2030年，全球TIGIT靶點藥物市場規模有望達到100億美元左右。而這也吸引了眾多創新藥企的積極布局，華創證券研報顯示，國內布局該靶點的企業包括了百濟神州、恒瑞醫藥、君實生物等行業龍頭企業。
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其中，百濟神州的歐司珀利單抗（BGB-A1217）在臨床開發進度上處于全球前列，目前全球僅有羅氏、百濟神州、默克等產品處于臨床三期階段。
2021年12月，百濟與諾華達成根據合作協議，諾華制藥將向百濟支付3億美元的首付款。如諾華制藥于限定期限內行使選擇權，則百濟有資格根據合作協議的約定獲得6億或7億美元的額外付款，并獲得最高7.45億美元的監管里程碑款，最高11.5億美元的銷售里程碑款以及分級許可使用費，分級許可使用費基于歐司珀利單抗在許可區域內的年度凈銷售額的百分比進行計算，從近百分之二十至百分之二十五左右不等，在特定情況下會合理相應減少。潛在交易總額合計超過28億美元。
臨床試驗接連折戟，百濟神州該何去何從？
既然TIGIT抑制劑如此具有發展潛力，百濟神州為何又會被諾華“退貨”呢？事實上，TIGIT抑制劑的研發之路并不順暢，包括羅氏、默沙東在內的國際巨頭藥企都在其上面栽了跟頭。
在羅氏的晚期肺癌適應癥早期探索性臨床中，TIGIT單藥無效已被驗證，隨后各藥企的研發方向紛紛轉向聯合療法，包括與PD-1及化療聯合等。然而，聯合療法也未能達到曾經人們對TIGIT抑制劑的預期。
2022年3月29日，羅氏宣布旗下TIGIT單抗Tiragolumab聯合PD-L1單抗Tecentriq和化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的III期臨床SKYSCRAPER-02研究未能達到無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）共同主要終點。這也是全球首個TIGIT三期臨床的失敗。
隨后，2022年5月11日，羅氏宣布Tiragolumab聯合PD-L1單抗Tecentriq聯用治療PD-L1高表達局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床未能達到無進展生存期（PFS）主要終點。
2023年3月16日，默沙東宣布PD-1+TIGIT復方制劑MK-7684A治療轉移性NSCLC的II期非注冊KeyVibe-002研究的最新結果未達預期。據研究結果顯示，與對照組相比，KMK-7684A未能提高患者的無進展生存幾率，并且不如化療有效。
TIGIT單抗+PD-1單抗聯用臨床試驗接連的失敗，使得國內眾多“fast-follow”企業壓力驟增。而歐司珀利單抗計劃于今年讀出兩項Ⅲ期NSCLC臨床數據，在這關鍵時刻遭到諾華退貨，百濟神州可謂是“難上加難”，尚未從專利侵權糾紛中喘一口氣，又陷入市場對于歐司珀利單抗的看空預期之中。
百濟神州在公告中表示，“公司將繼續推進歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯合用于治療PD-L1高表達且無致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302試驗的患者入組。”
“由于治療方式發生變化，公司將停止一項比較歐司珀利單抗聯合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301試驗。公司將仔細評估所有可用數據，為未來歐司珀利單抗的開發提供支持。”
